Негативный и позитивный рак молочной железы

Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Характеристика. Часть 1

Точное определение HER2-статуса инвазивных опухолей молочных желез имеет важное значение для принятия клинических решений для лечения патологии как в адъювантных, так и в метастатических условиях.

Кроме того, статус HER2 стал важным прогностическим фактором в клиническом ведении болезни.

Особенности оценки статуса HER2

Статус HER2/neu опухоли, как правило, оценивается с использованием алгоритма тестирования, который чаще всего включает иммуногистохимический анализ экспрессии белка HER2 и флуоресцентный анализ FISH, чтобы определить число копий ответственного за формирование данного белка гена ERBB2.

Исследования показали, что в некоторых случаях HER2 статус способен различаться между первичными и метастатическими опухолями. К тому же, работы показали, что трастузумаб способен преобразовывать статус из положительного в первичной опухоли в отрицательный в месте метастазирования.

На оценку статуса HER2 влияют аспекты патологического анализа, в том числе метод взятия образцов опухоли, метод фиксации образца, используется ли иммуногистохимический анализ или FISH-анализ.

От того, какой установлен статус образования зависит лечение и прогноз.

Характеристика HER2 и его роли в образовании рака

HER2 (он называется рецептор второго эпидермального человеческого фактора роста) — это рецептор, который играет определенную роль в образовании злокачественной опухоли молочной железы. Отчет о патологии должен содержать информацию о состоянии HER2, чтобы знать влияет ли он на формирование образования.

Рецептор HER2

Гены содержат рецепторы различных белков, которые необходимы клеткам, чтобы нормально функционировать. Некоторые гены и белки, которые они производят, влияют на то, как ведет себя рак и как он может реагировать на определенное лечение. Раковые клетки из образца ткани могут быть и должны быть протестированы, чтобы увидеть, какие гены являются нормальными и ненормальными. Белки, которые они производят, также необходимо изучить.

Ген HER2 называется ERBB2, он производит белки HER2 (также иногда называемые белками HER2/neu). Они расположены на клетках молочной железы. Обычно рецепторы HER2/neu помогают контролировать, процесс роста, деления и восстановления здоровых клеток молочных желез. Но примерно в 10-20% случаев опухолей молочных желез ген ERBB2 работает неправильно и создает слишком много копий самого себя (это называется амплификацией гена ERBB2). Все образованные дополнительные ERBB2-гены принуждают клетки вырабатывать слишком много HER2-рецепторов (это называется избыточной экспрессией белка HER2). Это заставляет клетки молочной железы расти и делиться неконтролируемым образом.

Злокачественные образования молочных желез с амплификацией гена ERBB2/сверхэкспрессией белка HER2 называются в отчете о патологии HER2-положительными. Такие новообразования имеют тенденцию расти быстрее и с гораздо большей вероятностью распространяться и рецидивировать (по сравнению с HER2-негативными). Однако не стоит отчаиваться, поскольку есть лекарственные препараты, специально предназначенные для HER2-положительных подтипов и типов опухолей молочных желез.

Тестирование состояния HER2

Существует несколько тестов, используемых, чтобы выяснить, к какому типу HER2-положительному или HER2-отрицательному типу принадлежит опухоль:

• тест IHC (ImmunoHistoChemistry) или иммуногистохимический тест;
• тест FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) называется флуоресцентная гибридизация;
• тест SPoT-Light HER2 CISH (Subtraction Probe Technology Chromogenic In Situ Hybridization) называется хромогенная гибридизация. Можно встретить другое сокращенное название SISH — это тоже гибридизация с усилением серебром;
• тест rm HER2 Dual ISH (rm Dual In Situ Hybridization) сокращенно DISH или двойная двухцветная гибридизация.

Значение установки статуса HER2/neu

Рецептор HER2/neu 2 эпидермального фактора роста человека, протоонкоген, который впервые вовлечен в патогенез рака Slamon и коллегами в 1987.

Он представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, кодируемый геном ERBB2, расположенным на длинном плече хромосомы 17 (17q12).

Данный протоонкоген обладает значительной гомологией к HER1/HER3, а также к HER4. Обладает следующими функциями:

• стимуляция пролиферации;
• стимуляция миграции;
• стимуляция инвазии раковой опухоли.

Таким образом, генетическая амплификация или сверхэкспрессия белка Her2/neu в неопластических клетках — важный фактор в р

Инфильтративный протоковый рак молочной железы. Хромогенная in situ гибридизация, усиленная серебром (SISH). Отсутствие амплификации гена HER2, х400

Инфильтративный протоковый рак молочной железы. Хромогенная in situ гибридизация, усиленная серебром (SISH). Пограничное значение амплификации гена HER2, х400

Инфильтративный протоковый рак молочной железы. Флюоресцентная in situ гибридизация, (FISH)

азвитии опухоли. Он наблюдается до 20-25% первичных карцином молочной железы. Она встречается также в подгруппе карцином яичников, желудка, толстой кишки, карциномы поджелудочной железы и эндометрия.

HER2/neu обладает гомологией к HER1/HER3, а также к HER4, который стимулирует пролиферацию, миграцию и инвазию при раке молочной железы

Для этих подгрупп агрессивных опухолей, стало важным правильно идентифицировать случаи с амплификацией HER2/neu по нескольким причинам. Статус Her2/neu является важным прогностическим, к сожалению, неблагоприятным прогностическим фактором рака груди. Кроме того, его точное определение имеет решающее значение для планирования лечения, поскольку его положительный статус позволяет использовать целевые молекулярные методы терапии.

До появления HER2/neu-нацеленной терапии HER-позитивный рак ассоциировался с худшим прогнозом (по сравнению с отрицательным), включая более высокую смертность на ранних стадиях заболевания, сокращение времени до рецидива и увеличение частоты метастазов. С появлением таргетной терапии в форме Трастузумаба (разработан в 1992 году) для этих подгрупп агрессивных опухолей, были достигнуты определенные успехи в лечении и прогнозе. HER2-таргетные агенты (тот же Трастузумаб, Лапатиниб, Пертузумаб, трастузумаб эмтанзин — Кадсила) значительно улучшили клинические исходы у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы в метастатических и адъювантных условиях.

В последнее время использование лечения на основе гуманизированных мышиных моноклональных антител, которая направлена на онкоген HER2/neu, расширяется до адъювантной терапии. Биологические эффекты терапии моноклональными антителами включают:

• ингибирование димеризации HER2;
• снижение клеточной пролиферации;
• индукцию апоптоза;
• модуляцию путей передачи сигнала.

Неточности в определении статуса Her2/neu пагубны, поскольку ложноотрицательные результаты не позволят пациентам пройти потенциально эффективное лечение, а ложноположительные результаты могут подвергнуть их ненужному лечению с потенциально значительными побочными эффектами, а также создать ненужные экономические расходы.

Как определяется статус HER2/neu

Для идентификации этой сверхэкспрессии использовались различные тесты, начиная от старых методов, таких как Саузерн-блоттинг или Вестерн-блоттинг, иммуноферментный анализ (ELISA), до недавно введенных и успешно применяющихся:

• иммуногистохимии (IHC) in situ;
• методы гибридизации (флуоресцентной in situ FISH, хромогенной CISH, усиленной серебром SISH);
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени;
• цифровая ПЦР;
• квазицелевая протеомика, и это лишь некоторые из них.

Цифровая ПЦР

Амплификацию гена HER2, оценивают либо по изменению экспрессии белка, либо по количеству копий гена.

Руководящие принципы для сообщения о статусе Her2/neu были первоначально разработаны в 2007 году Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Колледжем американских патологов (CAP) с пересмотром в 2013 году. Они предназначаются для того, чтобы уменьшить потенциал вариабельности между лабораториями или простым языком повысить точность тестирования HER/neu. Несмотря на то, что существует множество методов оценки статуса Her2/neu, новейшие руководства ASCO/CAP одобряют только:

• иммуногистохимию (IHC);
• гибридизацию in situ (ISH), причем она включает любую из методологий хромогенного ISH (CISH), серебряного ISH (SISH) или флуоресцентного ISH (FISH) для визуализации.

Нужно также отметить одну вещь, которую рекомендации руководства ASCO/CAP не делают, — они не дают предпочтение ни IHC, ни FISH. В нем четко указано: «когда проводится тщательно валидированное тестирование, имеющиеся данные четко не демонстрируют превосходство ни иммуногистохимии (IHC), ни гибридизации in situ (ISH) в качестве предиктора пользы от анти-HER2 терапии.»

У всех методов тестирования есть свои преимущества и недостатки, и на каждый из них могут существенно повлиять преаналитические и аналитические факторы.

Продолжение статьи

• Часть 1. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Характеристика.
• Часть 2. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Иммуногистохимическое тестирование. Тесты ISH.
• Часть 3. Ошибки при определении статуса HER2.

Источник

Люминальный рак молочной железы

Люминальный рак молочной железы — гормонозависимый вид, представленный тремя разными подтипами. По новой лечебно-профилактической классификации такой вариант заболевания называют «гормон-рецептор-позитивный», и подтипы уже не «А» и «В», а с прибавкой «HER2-позитивный» и «HER2-негативный» к основному названию.

Имя болезни «люминальный рак молочной железы» плохо приживалось в профессиональной среде, в практической онкологии чаще использовали термин «позитивный по гормональному статусу», точнее отражающий характер заболевания и потребности пациентки в лечении. Тем не менее, возврат к давнему именованию «гормонозависимая карцинома молочной железы» невозможен, так имя несёт ограниченную информацию.

Развитие люминального типа А и В рака молочной железы

Официально разделять рак молочной железы на биологические типы, определяющие выбор лечения и, отчасти, прогноз заболевания, стали с 2013 года, когда стало ясно, что карцинома молочной железы совсем неоднородна и подходы к её терапии должны различаться.

Известно, что раковые клетки молочной железы несут на своей поверхности рецепторы эстрогенов (ЭР) и прогестинов (ПР), привлекающие натуральные половые гормоны для стимуляции роста и деления. С ЭР в клетках карциномы молочной железе научились «управляться» с помощью эндокринных препаратов, ПР пока только учитываются, но лекарств для манипулирования ими нет.

Доказано, что повышает эффективность гормональных препаратов при раке молочной железы и существенно влияет на прогноз наличие обоих вариантов рецепторов и в большой концентрации. Формально положительна по эстрогенам карцинома железы с концентрацией рецепторов эстрогенов от 1%, но уровень до 9% признаётся сомнительно позитивным. Прогестерон-рецептор положительной считается концентрация от 20%.

Кроме учёта количества рецепторов в градации по биологическим типам используется антиген пролиферации Ki-67, существующий только в активно делящихся клетках молочной железы, по этому критерию определяют способность злокачественной опухоли к росту. Именно клеточное размножение, проявляющееся избыточной пролиферацией железистой ткани железы — главная причина любого новообразования в груди. В каждой лаборатории — собственная норма среднего Ki-67, от которой отсчитывают высокий или низкий уровень пролиферации, чаще всего разграничение пролегает на уровне 20%.

Название «люминальный» рак получил без какой-либо связи с половыми гормонами, а по преимущественному типу белков — цитокератинов, находящихся внутри раковой клетки.

Группы риска

Люминальный тип карциномы развивается не сам по себе, а вследствие гормональной разбалансировки. Вне зависимости от гормонального фона все женщины старше 39 лет считаются группой риска и каждые 24 месяца нуждаются в маммологическом обследовании.

Высока вероятность развития РМЖ у женщин из семей, где уже были карциномы органов репродуктивной системы и толстой кишки, поэтому им необходимо пройти генетическое обследование на гены BRCA. Среди всех злокачественных заболеваний груди группа наследственных раков немногочисленна — 3-5%.

Важным фактором риска признается очень плотная ткань железы, что легко выявляется при маммографии. При возрастании плотности с 5% до 75% вероятность карциномы усугубляется вчетверо. Кроме того, при высокой плотности сложно найти ранние негативные изменения.

Симптомы и признаки

Клинические проявления люминального рака ничем не отличаются от симптомов, сопровождающих другие биологические типы РМЖ: такие же внешние признаки опухоли, те же лимфатические коллекторы и зоны метастазирования.

При люминальном раке используется стандартная градация по системе TNM, аналогично распределение по стадиям, но есть отличие в прогнозе заболевания. Люминальные подтипы протекают лучше остальных и наиболее благоприятен тип А с индолентным, то есть неагрессивным развитием. При прочих равных условиях именно в этой подгруппе фиксируется максимальная выживаемость, но онкологическая статистика пока не учитывает выживаемость в зависимости от молекулярно-генетического типа.

Люминальный тип А рака молочной железы

Главная особенность люминального подтипа А — в высокой чувствительности рака к гормональным препаратам, потому что в наличии оба вида гормональных рецепторов и нет гена лекарственной устойчивости HER2, позволяющего клеткам не реагировать на лекарства или быстро формировать защиту от них.

Высокий уровень прогестиновых рецепторов — больше 20% обещает хороший результат лечения, если сочетается со значительной концентрацией эстрогенных рецепторов. Низкая пролиферативная активность с критерием Ki67 обещает медленное развитие злокачественного процесса.

Хороший прогноз при люминальной А форме не данность, в не меньшей мере на него влияет распространенность карциномы на начало лечения и возможность хирургического лечения. После радикальной операции такой молекулярный вид рака подлежит исключительно гормональной терапии:

• менструирующая женщина получает тамоксифен;
• при противопоказаниях к тамоксифену молодая женщина должна пройти кастрацию, по выбору хирургическую, лучевую или лекарственную, чтобы начать прием ингибитора ароматазы;
• пережившие менопаузу пациенты лечатся ингибитором ароматазы.

Не избежать 4 циклов профилактической химиотерапии с последующим приемом гормональных препаратов:

• при опухолевом конгломерате в груди больше 5 сантиметров;
• при метастазах в четырёх подмышечных лимфоузлах, не говоря о большем их числе;
• при низкодифференцированной карциноме, и такой морфологический негатив тоже случается при относительно благоприятной генетической форме.

Метастазирование при люминальном варианте А рака преимущественно локализуется в костях и лечится эндокринными препаратами, при множественных метастазах в первой линии назначается химиотерапия.

Люминальный тип В рака молочной железы

Эта форма карциномы отличается от подтипа А наличием двух вариантов — с геном НЕR2 и без него. Клетки отрицательные по HER2 могут иметь высокий уровень Ki67 или мало ПР, что в любом случае неблагоприятно, поэтому при любой стадии прооперированной пациентке с таким генотипом перед профилактическим гормональным лечением будет обязательно предложена химиотерапия, если новообразования больше полсантиметра.

При наличии в клетках гена HER2 уже не важно, сколько в них Ki67 и ПР, прогностически это неблагоприятный в сравнении с двумя другими люминальными вариантами процесс. Ген HER2 автоматическое показание для таргетной терапии трастузумабом параллельно остальному противоопухолевому лечению: обязательное начало с химиотерапии, по ее завершении показана длительная гормонотерапия по тому же алгоритму, что и при люминальном подтипе А.

Диагностика и дифференциация

Биология клеток рака молочной железы определяется при генетическом тестировании или ИГХ анализе. Генетическая классификация опухоли не обещает абсолютно одинакового течения заболевания, но помогает подобрать оптимальное лечение, что невозможно сделать с учётом одной только морфологии.

Гистологическое исследование показывает степень захвата злокачественными клетками ткани молочной железы и близлежащих лимфоузлов, позволяет косвенно отследить вероятность раннего метастазирования. Рентген, КТ и МРТ, УЗИ и ПЭТ помогут найти метастазы, но только молекулярный анализ выберет оптимальную терапию.

Любой люминальный вариант рака молочной железы предполагает чувствительность к эндокринному воздействию, но не исключает и позитивную реакцию на химиотерапию, а при наличии гена НЕR2 противоопухолевая эффективность повышается таргетным трастузумабом. Сочетание гормонотерапии с таргетным препаратом пока не стало рутиной, но и не исключается.

Методы лечения

Во всех случаях при люминальном биотипе на первом этапе рассматривается возможность оперативного лечения — главного гаранта излечения от рака молочной железы. При сохранении железы и радикальной, но не обширной операции — резекции обязательно дополнение в виде облучения.

При необходимости проведения профилактической химиотерапии, лучевая на молочную железу начинается только после завершения всех циклов ХТ, но совместима с гормональными препаратами.

Высокая чувствительность к гормонотерапии даже в метастатической стадии рака молочной железы позволяет на многие годы отодвинуть прогрессирование болезни, но не излечить. Разработано три линии эндокринной терапии, когда смена фармакологической группы позволяет достичь позитивного результата, продляя активную жизнь пациентки.

При недостаточной реакции на эндокринное воздействие всегда применяется химиотерапия, выбор активных цитостатиков сегодня достаточен. При наличии HER2 каждые три недели обязательны капельницы с таргетными средствами, их не отменяют даже при прогрессировании болезни.

Прогноз

Статистика не поспевает за онкологической наукой, поэтому сегодня неизвестен точный процент женщин с различными стадиями люминального рака молочной железы, переживших пятилетие и десятилетие. Тем не менее, у большинства пациенток по первичной реакции на терапию можно предположить отдаленный результат, понятно, что многое зависит от точности подбора лекарств.

В Европейской клинике проводится индивидуальное тестирование рака молочной железы по 21 гену, позволяющее прицельный индивидуальный подбор противоопухолевых лекарств. Оптимизация и индивидуализация лечения обязательно скажется на прогнозе.

Список литературы:

1. Клинические рекомендации РООМ по скринингу рака молочной железы под ред. В.Ф. Семиглазова, Р.М. Палтуева//-М.: ГЭОТАР-МедиА; 2018.
2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П./Молекулярная онкология: клинические аспекты// С-Пб; 2007.
3. Семиглазова В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г/ Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия//-М.: Медпресс-информ; 2012.
4. Ithimakin S., Day K.C., Malik F., et al. /HER2 Drives Luminal Breast Cancer Stem Cells in the Absence of HER2 Amplification: Implications for Efficacy of Adjuvant Trastuzumab// Cancer Res.; 2013 Mar 1. 73(5).

Источник