Метастазы кожи при раке молочной железы

Метастазы в кожу злокачественных опухолей внутренних органов: три клинических случая

Одной из важнейших проблем современной онкологии является метастазирование опухолей. Понятие «злокачественность» опухоли связано прежде всего с ее способностью к инфильтративному росту и метастазированию. С клинической точки зрения, вопросы метастазирования также очень актуальны, так как большинство онкологических больных умирают от метастазов и диссеминации опухолевого процесса [1].

Метастазы в кожу (очаги вторичного опухолевого роста в дерму и/или подкожную жировую клетчатку), свидетельствующие о наличии злокачественного новообразования внутренних органов или меланомы, в практике клинициста встречаются редко [2]. В то же время на аутопсии они выявляются при 7-10,4% злокачественных новообразований [3-6]. Кожные метастазы в Европе и Америке встречаются у 0,7-0,9% всех больных раком внутренних органов, в Китае — у 1,02% [7].

По частоте метастазирования в кожу от всех метастазов при общем соотношении как у мужчин, так и у женщин лидирующее значение занимает меланома (45%), на втором месте — молочная железа (30%); далее идут опухоли головы и шеи (13%), эндокринные железы (12,5%), пищевод (8,5%), мочевой пузырь (8%), метастазы неизвестной природы без нахождения первичного очага (7,5%). Опухоли желчного пузыря и желчевыводящих протоков метастазируют в кожу в 5,5% случаев, печени — в 5%, почек — 4,5%, толстой кишки/прямой кишки — 4,5%, яичников — 4%, легких — 2,5%, эндометрия — 2%, полость рта — 2%, поджелудочной железы — 2%, мочевого пузыря — 1%, предстательной железы и яичек — менее чем по 1%. На локализацию кожных метастазов оказывают свое влияние и гендерные различия. Так, у женщин наиболее распространенными являются метастазы в кожу молочной железы (70%) и меланомы (12%), далее по частоте метастазирования злокачественных новообразований в кожу у женщин наблюдаются метастазы из опухолей яичников, головы, шеи, легких. У мужчин лидирующее положение кожных метастазов занимает меланома (32%), опухоли головы и шеи (16,5%), легких (12%) и опухоли толстой кишки (11%). Возраст также играет определенную роль. Так, метастазирование рабдомиосаркомы, лейкемии и нейробластомы чаще наблюдается в детском возрасте [8].

Метастазирование — стадийный процесс, основными этапами которого можно считать:

1) отделение опухолевых клеток от основного узла и попадание их в кровеносные и лимфатические сосуды;

2) циркуляция опухолевых клеток в крови или лимфе;

3) прилежание клеток к сосудистой стенке и образование опухолевого эмбола;

4) выход клеток из сосуда и пролиферация их с образованием метастатического узла [1, 5, 6].

На каждой из этих стадий на процесс метастазирования воздействуют факторы, способствующие или тормозящие его развитие. Метастатический потенциал увеличивается по мере приобретения злокачественной клеткой локомоторного фенотипа, способности к стимуляции новообразования сосудов, подавление апоптоза и так далее [5].

При метастазировании следует различать два явления: карцинемию и образование метастазов. Есть еще промежуточное звено — оседание и приживление опухолевых клеток, циркулирующих в крови и лимфе. Метастазы развиваются гораздо реже, чем обнаруживается карцинемия. Для образования метастаза недостаточно попадания клеток в ток крови и лимфы. Нередко удается обнаружить опухолевые клетки, циркулирующие в крови и лимфе у больных раком, не имеющих метастазов. Этот факт подтверждает значение «тканевой почвы» для развития в ней метастазов [1].

В зависимости от способа переноса опухолевых клеток и их конгломератов различают лимфогенный, гематогенный, лимфогематогенный, по стенкам серозных полостей, а также имплантационный пути метастазирования опухолей [2]. Гематогенный и лимфогенный пути взаимосвязаны, часто неотделимы друг от друга. Преимущественный путь метастазирования зависит от особенностей кровоснабжения, наличия и степени развития лимфатических сосудов, интенсивности роста опухоли и других факторов [1].

Зачастую метастазы злокачественных опухолей в кожу являются первым клиническим признаком рецидива болезни при уже выявленном первичном очаге злокачественного перерождения или начальным клиническим проявлением болезни, когда подозрение на опухоль еще отсутствует. Выявлению скрытого первичного злокачественного очага способствует обнаружение кожных метастазов, имеющих гистологическую структуру первичной опухоли [5, 9]. Важно учитывать, что продолжительность жизни при наличии метастазов, в том числе и в кожу, чрезвычайно мала и зависит от типа первичной опухоли и ее клеточного состава. При раке молочной железы она составляет в среднем 13,8 мес, при меланоме — 13,5 мес, при раке пищевода — 4,7 мес, прямой кишки — 4,4 мес, поджелудочной железы — 3,3 мес, легких — 2,9 мес, желудка — 1,2 мес [10, 11].

Обычно метастазы локализуются вблизи первичной опухоли и клинически характеризуются плотными твердыми узлами или фиброзными бляшками, выступающими над уровнем кожи и нередко более васкуляризированными по сравнению с окружающей здоровой кожей. Цвет их варьирует от розового до багрово-красного или фиолетового, а при меланоме — от синего или серого до черного. Кожные метастазы могут быть одиночными или множественными. Вначале они бессимптомны, не изъязвлены и клинически напоминают кисту или липому. Их появление сопровождается стремительным ростом, который со временем замедляется. На поздних этапах кожные метастазы могут не только изъязвляться, но и ороговевать [2, 5]. Ряд кожных метастазов имеют характерную клиническую картину [2].

Гистологически выделяют четыре разновидности кожных метастазов: внутрисосудистые, интерстициальные, узловые, внутриэпидермальные (эпидермотропные). Иногда в биоптате могут присутствовать более одного из этих признаков. Обычно при метастазах наблюдают диффузную инвазию раковыми клетками всей кожи, расширение лимфатических сосудов дермы, их закупорку массами опухолевых клеток (инфаркт лимфатического протока). Выделяют также следующие типы строения метастазов: аденокарциноматозный, плоскоклеточный, светлоклеточный, крупноклеточный, альвеолярный и недифференцированный (главным образом мелкоклеточный). Наиболее распространены аденокарциноматозный и недифференцированный типы, а также светлоклеточный. Метастазы мелкоклеточного, или овсяноклеточного, недифференцированного рака (чаще легких) напоминают базалиому, особенно недифференцированную солидную, но в них отсутствует частокольное расположение клеток по периферии комплексов [5, 12, 13].

Диагноз метастаза злокачественного новообразования в кожу устанавливают на основании клинической картины, анамнеза, результатов цитологического и гистологического исследования. Иногда для установления локализации первичной злокачественной опухоли прибегают к иммуногистохимическому исследованию метастаза. Окрашивание на простатоспецифический антиген (PSA) PSAP характерно для первичного рака простаты; на тиреоглобулин TTF-1 — для фолликулярного рака щитовидной железы; на кальцитонин — для медуллярного рака щитовидной железы; на человеческий хорионический гонадотропин — для хориокарциномы; на почечный канальцевый антиген — коэкспрессия ЕМА и виментин, CD 10, RCC-Mа — для рака почки; на СА 125, CK 7, ER/PR, WT-1 (serous CA) — для рака яичников; для рака молочной железы — СК 7, ER/PR, маммаглобулин, GCDFP-15 — для рака молочной железы; CK 20, CK7, CDX2, виллин — для рака толстой кишки; виментин, S100, тирозиназа, меланин-А (MART-1), HMB45, MITF — для меланомы; для исключения лимфопролиферативного заболевания проводят иммунофенотипирование (на общий лейкоцитарный антиген — LCA). Новые технологии, включая иммуногистохимию и электронную микроскопию, значительно облегчают выявление первичного рака по кожным метастазам. Обнаружение же кожных метастазов может помочь врачу в установлении диагноза и корректировки плана лечения [5, 8, 14, 15].

Таким образом, поражения кожи при раке внутренних органов довольно разнообразны, что нередко усложняет диагностику. Мы наблюдали 3 случая развития метастазов в кожу из новообразований внутренних органов: больного со злокачественным новообразованием почки, простаты и грудной железы.

Приводим наши наблюдения.

Больной К., 54 лет, обратился к дерматологу с жалобами на появление образований в области верхних конечностей, туловища, которые быстро увеличивались в размерах. Больного беспокоили одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, общее недомогание, снижение массы тела на 8 кг в течение последних 6 мес. В анамнезе хронический бронхит. Объективно: кожные покровы бледные. На коже в области спины, живота, правой кисти и правого предплечья плотные опухолевые узлы от 0,5 до 5 см в диаметре цвета нормальной кожи, местами розовато-синюшного цвета в центре, чувствительные при пальпации (рис. 1, 2, 3). Подмышечные лимфоузлы увеличены до 2,5 см, спаяны с окружающей подкожной жировой клетчаткой, чувствительны при пальпации.

Рис. 1. Больной К. Метастазы рака правой почки в кожу области спины. Рис. 2. Больной К. Метастазы рака правой почки в кожу области правого предплечья. Рис. 3. Больной К. Метастазы рака правой почки в кожу области правой кисти.

С предположительным диагнозом метастазы рака в кожу больной был направлен в Красноярский краевой онкологический диспансер, где проходил обследование с 05.08.14 до 21.08.14.

Биопсия подмышечного лимфоузла справа и узла кожи передней поверхности живота была выполнена 07.08.14. Результаты гистологического исследования: в присланных фрагментах ткани определяются метастазы светлоклеточного рака солидного строения с обилием синусоидных капилляров, почечно-клеточный рак; слизь (-). Рентгенография органов грудной клетки: в легких определяются множественные очаговые тени размером от 0,5 до 1,5-2,0 см (метастазы?). Корни легких несколько расширены. Средостение без особенностей. УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: умеренное количество свободной жидкости; правая почка увеличена в размерах, с множественными эхогенными образованиями с нечеткими контурами. Общий анализ крови: СОЭ 68 мм/ч, гемоглобин 74 г/л, эритроциты 3,22·1012/л, тромбоциты 959·109/л, лейкоциты 13,79·109/л. Анализ мочи: цвет желтый, прозрачная, удельный вес 1005, белок 0,41 г/л, эритроциты (-), лейкоциты 0−1 в поле зрения, эпителий единичный. Соли ++++, бактерии (-). Коагулограмма: протромбиновое время (ПТВ) — 18,4 с; протромбиновый индекс (ПТИ) — 65%; фибриноген 9,0 г/л; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (-); международное нормализованное отношение (МНО) (-).

Заключение: рак правой почки IV стадии, метастазы в легкие, мышцы спины, кожу передней поверхности живота, правой кисти, правого предплечья, подмышечные лимфоузлы.

Больной выписан под наблюдение врачей общей лечебной сети для получения симптоматической терапии. 21.09.14 больной умер. Вскрытие не проводилось. Таким образом, обследование больного позволило обнаружить первичный опухолевый очаг у больного в области правой почки и определить очаги поражения в коже как метастазы из этого новообразования.

Больной М., 55 лет, обратился на прием к дерматологу 30.03.11 с жалобами на наличие множественных узелков на коже туловища и головы в течение нескольких месяцев без субъективных ощущений. Кроме того, больного беспокоили боли в костях, слабость, общее недомогание, снижение массы тела на 20 кг за 1 год. Процесс быстро прогрессировал. Из анамнеза известно, что до обращения к дерматологу находился в терапевтическом стационаре с 28.02.11 по 15.03.11 с диагнозом «Обострение остеохондроза грудного отдела позвоночника с выраженным корешковым синдромом Th6-Th7 справа, мышечно-тоническим синдромом. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст. смешанного генеза (сосудистого и экзогенно-токсического) с умеренно выраженными вестибулоатоническими нарушениями координации». При поступлении в стационар больной жаловался на выраженные боли в грудном отделе позвоночника, усиливающиеся при движении, глубоком вдохе и выдохе, головные боли, общую слабость. Локальный статус при осмотре дерматологом (30.03.11): у больного кахексия, кожные покровы бледные, с землистым оттенком, сухие на ощупь. На коже в области головы, туловища, верхних конечностей множественные узелки в диаметре от 0,5 до 2,0 см с четкими ровными контурами, плотной консистенции, цвета нормальной кожи и синюшно-розового, безболезненные при пальпации (рис. 4, 5). На основании анамнеза, клиники дерматологом заподозрен рак простаты с метастазами в кожу и кости. Больной направлен в онкологический диспансер, где выполнена биопсия узелка кожи. Заключение: эндокринная акроспирома с явлением малигнизации, очагами высокодифференцированной аденокарциномы потовой железы. Данное заключение вызвало сомнение, в связи с чем препараты были консультированы на кафедре дерматовенерологии Красноярского медицинского университета. В сетчатом слое дермы выявлены железистые структуры различного размера и строения, представленные атипичными клетками с мелкими гиперхромными ядрами, а также атипичными клетками со светлой цитоплазмой (рис. 6). Заключение: патогистологические изменения могут быть при раке потовых желез, а также любой железистой опухоли. А.К. Апатенко [16] считает, что «…морфологические признаки рака потовых желез напоминают структуру любой другой железистой опухоли, в том числе метастатической. Весьма сходен он с метастазами рака поджелудочной железы, яичников, предстательной железы. Поэтому рак потовых желез можно с уверенностью диагностировать только при условии исключения метастазов этих опухолей».

Рис. 4. Больной М. Метастазы рака простаты в кожу области головы. Рис. 5. Больной М. Метастазы рака простаты в кожу туловища. Рис. 6. Биоптат кожи больного М. В сетчатом слое дермы видны железистые структуры различного размера и строения, представленные атипичными клетками с мелкими гиперхромными ядрами, а также атипичными клетками со светлой цитоплазмой. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Пациент дообследован в условиях Красноярского краевого онкологического диспансера. В препаратах ткани предстательной железы выявлена картина мелко-крупноацинарной аденокарциномы светлоклеточной.

На основании данных обследования выставлен окончательный диагноз: «рак предстательной железы IV стадии T3N2M2. Метастазы в кости, в кожу. Болевой синдром выраженностью 2-3 балла».

Учитывая распространенность процесса и общее тяжелое состояние больного, специфическая полихимиотерапия не рекомендована. Пациент отправлен домой под наблюдение врачей общей лечебной сети. Больной скончался 14.08.11. Вскрытие не проводилось по настоянию родственников.

Больная Г., 76 лет, обратилась к дерматологу 17.09.14 с жалобами на наличие множественных узлов в области правой молочной железы, сопровождающиеся легким чувством покалывания. Узлы появились в июле 2014 г. и быстро прогрессируют. Из анамнеза известно, что в 2011 г. проведена холецистэктомия лапароскопическим методом в связи с желчнокаменной болезнью. При гистологическом исследовании выявлена дифференцированная аденокарцинома в стенках желчного пузыря с инфильтрирующим ростом в мышечную оболочку. Полихимиотерапию и лучевую терапию больная не получала. Находится на учете у онколога. Локальный статус: в области правой грудной железы плотные безболезненные узлы от 0,5 до 3,0 см в диаметре, красного цвета, плотной консистенции (рис. 7). В правой подмышечной области пальпируется лимфатический узел плотной консистенции, безболезненный.

Рис. 7. Больная Г. В области правой грудной железы плотные безболезненные узлы от 0,5 до 3 см в диаметре, красного цвета, плотной консистенции (17.09.14).

Клинический диагноз дерматолога: метастазы в кожу правой грудной железы и подмышечные лимфатические узлы справа. Рекомендована срочная консультация онколога. Больная обследована в Красноярском краевом онкологическом диспансере. За время обследования процесс на коже быстро прогрессировал. Узлы приобрели множественный характер с образованием конгломератов, распространились на другую молочную железу и переднюю брюшную стенку (рис. 8). 18.11.14 проведена открытая биопсия узла правой молочной железы. Микроскопическая картина: в представленных препаратах среза кожи: покровный эпителий плоский ороговевающий; в дерме придатки кожи в небольшом количестве, умеренный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, расположенный преимущественно периваскулярно и вокруг придатков кожи. На этом фоне определяется разрастание опухолевой ткани, представленной кистозно-расширенными железистоподобными структурами, выстланными высокими светлыми клетками с крупными ядрами, расположенных в один слой, очагово с увеличенным числом слоев, формированием сосочковых структур, в части из которых определяется тонкая соединительнотканная строма. Комплексы опухолевых клеток определяются также в просвете сосудов (рис. 9).

Рис. 8. Больная Г. В области правой грудной железы конгломераты узлов, плотной консистенции с тенденцией к распаду. Узлы в области груди, левой молочной железы и передней брюшной стенки (10.01.15). Рис. 9. Биоптат кожи больной Г. В препаратах разрастание опухолевой ткани, представленной кистозно-расширенными железистоподобными структурами, выстланными высокими светлыми клетками с крупными ядрами, расположенными в один слой, очагово, с увеличенным числом слоев, формированием сосочковых структур. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Выполнено иммуногистохимическое исследование с антителами в отношении: C-erB-2 [Her 2/neo]; Cytokeratin-20 [Ks20.8]; Cytokeratin-7 [-]; Estrogen receptor [1DS]; GCDFP-15 [-]; Ki-67 [Mib1]; Mammaglobin [304 — 1AS]; Progesteron receptor [PGr-636]. При иммуногистохимическом исследовании опухолевыми клетками диффузно выраженный цитоплазматически экспрессированный Cytokeratin-7; индекс пролиферативной активности Ki-67 — 90%; умеренная/выраженная экспрессия с частичным окрашиванием мембран Her 2/neo. Опухолевые клетки не экспрессируют Estrogen receptor, Progesteron receptor, Mammaglobin, GCDFP-15, Cytokeratin-20. Заключение: иммуноморфологическая картина соответствует карциноме неспецифического типа. Орган источник — молочная железа.

Окончательный диагноз: «Рак правой грудной железы IV ст. Mетастазы в кожу правой молочной железы, передней брюшной стенки, грудной клетки». В настоящее время больная получает химиотерапию.

Таким образом, данные литературы и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что клинические проявления метастазов в кожу злокачественных новообразований внутренних органов разнообразны, диагностика таких осложнений заболевания вызывает затруднения. Следует обратить особое внимание на те случаи, когда метастатические опухоли являются первым клиническим проявлением рака внутренних органов.

Конфликт интересов отсутствует.

Источник