Лечение медуллярный рак молочной железы

Редкие формы рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из наиболее значимых злокачественных заболеваний в мире. В США РМЖ занимает 1-е место среди всех онкологических заболеваний у женщин и является второй, после рака легкого, причиной смерти в онкологии. В России в 2012 г. заболеваемость РМЖ составила 381,2 случая на 100 000 населения [1]. По данным Е.М. Аксель [2], за период с 1980 по 2010 г. абсолютное число заболевших увеличилось в 2,5 раза.

Несмотря на большие успехи, достигнутые в последнее время в ранней диагностике и лечении РМЖ, все еще остается актуальной разработка новых подходов и алгоритмов его диагностики на начальных стадиях.

РМЖ, подобно другим злокачественным заболеваниям, имеет множество классификаций: гистологическую, молекулярную, функциональную, TNM-классификацию [3]. С учетом популярной в настоящее время молекулярной классификации выделяют 5 подтипов РМЖ в зависимости от его рецепторного статуса и наличия гена HER2: люминальные, А и Б (luminal subtype A and luminal subtype B), базально-подобный (basal-like), HER2-положительный и нормально-подобный (normal-like) [4-6]. Известно, что базально-подобный РМЖ имеет наихудший прогноз и требует более интенсивной терапии по сравнению с люминальными подтипами [7]. Принадлежность опухоли к одному из вышеперечисленных подтипов позволяет предположить прогноз заболевания и выбрать наиболее эффективный вариант лечения больной.

В гистологической классификации РМЖ подразделяется на неинвазивный и инвазивный, которые в дальнейшем делятся на дольковый и протоковый раки [8]. Протоковый рак встречается наиболее часто (70-80% случаев) и подразделяется еще на множество менее распространенных форм. В связи с крайне редкой встречаемостью практически не существует крупных исследований, позволяющих определить алгоритмы диагностики и лечения этих форм, а большинство сведений получены из разборов отдельных случаев или маленькой выборки пациенток.

Частота встречаемости редких форм рака колеблется от 4 до 25% по разным источникам [9]. К редким формам РМЖ относится более десятка различных гистологических вариантов. Наиболее распространенными являются тубулярный, криброзный, медуллярный, папиллярный, метапластический и слизистый раки.

Тубулярная карцинома молочной железы представляет собой один из вариантов высокодифференцированного инвазивного протокового рака и состоит из круглых, овоидных и угловых трубочек в фиброэластической клеточной строме (рис. 1). Для установления этого диагноза необходимо, чтобы, по крайней мере, 90% опухоли было представлено тубулярными структурами. Данный вид рака составляет от 1 до 4% всех инвазивных опухолей молочной железы (35% всех редких форм) [10] и имеет относительно благоприятный прогноз. Общая выживаемость не ниже, чем в общей популяции, даже при наличии метастатически пораженных аксиллярных лимфатических узлов, которые могут встречаться в 15% случаев [11]. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при регионарных метастазах, по данным разных авторов, достигает практически 100% [12, 13]. По данным E. Rakha и соавт. [14], при исследовании 102 случаев тубулярного РМЖ шанс развития отдаленных метастазов исключительно мал. При иммуногистохимическом исследовании в большинстве случаев тубулярный РМЖ является ER- (>90%) и PgR-положительным, HER2 и EGFR-негативны, Ki-67 до 10% [15]. На маммограммах тубулярный рак может иметь много проявлений, но чаще всего представлен в виде маленького узла высокой плотности с тяжистыми очертаниями, нередко с наличием микрокальцинатов. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) визуализируется неправильной формы гипоэхогенное образование с широкой акустической тенью [16]. Как правило, размер опухоли при данной форме рака не превышает 2 см в диаметре, поэтому таким больным часто выполняют органосохраняющие операции с последующей лучевой терапией. Рецидивы редки. Практически всем пациенткам в послеоперационном периоде показана гормональная терапия, химиотерапию назначают только при наличии макрометастазов в лимфатических узлах [17].

Рис. 1. Тубулярный рак молочной железы. а — макропрепарат, опухолевый узел с тяжистыми контурами; б — маммограмма, в проекции верхненаружного квадранта типичный опухолевый узел с лучистыми контурами; в — сонограмма, гипоэхогенный опухолевый узел с нечеткими очертаниями.

Существуют 2 подтипа папиллярного рака: микропапиллярный рак in situ и солидный папиллярный рак. Солидный папиллярный рак так же, как и тубулярный, является одной из благоприятных форм РМЖ, однако при выявлении III-IV стадии прогноз значительно хуже и общая выживаемость доходит лишь до 45-50%. Для папиллярного рака характерно наличие папиллом с солидными очагами (рис. 2). Эта форма опухоли встречается в 12% всех редких форм и составляет 0,5-2% случаев инвазивного рака. Обычно заболевание встречается у женщин в постменопаузе. Прогноз папиллярного рака зависит от его подтипа. Так, 5-летняя выживаемость при раке in situ выше, чем при солидном папиллярном раке (85 и 75% соответственно). В дальнейшем эта разница нивелируется и 10-летняя выживаемость составляет 61,7 и 60,8% соответственно [18]. Опухоль обычно гормоноположительная (ER >100% и PgR — 80-100%), рецепторы HER2 и EGFR-негативны, Ki-67 в пределах 6-29% [12]. Маммография и УЗИ не способны помочь точно установить диагноз. При УЗИ образование может иметь признаки как доброкачественного, так и злокачественного процесса, хотя о наличии рака может свидетельствовать наличие солидного компонента, акустической тени, нечеткости контуров и микрокальцинатов [19]. Чувствительность маммографии и УЗИ составляет 69 и 56%. Специфичность — 25 и 90%. Комплексное использование диагностических методов, таких как маммография и УЗИ, позволяет улучшить диагностику, однако окончательное заключение может быть дано после выполнения трепанобиопсии с последующим гистологическим исследованием [19].

Рис. 2. Папиллярный рак молочной железы. а — макропрепарат, кистозное образование с разрастаниями на его стенках; б — маммограмма, в проекции верхненаружного квадранта определяется узловое образование с четкими ровными контурами, напоминающее доброкачественное образование; аксиллярные лимфатические узлы не определяются; в — сонограмма, визуализируется гипоэхогенное образование с ровными четкими контурами, неоднородной структуры.

Инвазивный криброзный РМЖ представлен мелкими упорядоченными клетками с наличием выраженного инвазивного компонента (рис. 3). Опухоль составляет 3,5% всех случаев инвазивного рака. Средний возраст больных — 53-58 лет [20]. Рецепторы эстрогена и прогестерона обычно положительны (ER >100% и PgR ~69%), HER2 и EGFR-негативны [21]. Пятилетняя и 10-летняя выживаемость составляет порядка 100% при чистой криброзной карциноме (90% опухоли представлено криброзными структурами) и уменьшается по мере нарастания протокового компонента [22]. На маммограммах опухоль часто выглядит как образование с лучистыми контурами, при этом могут определяться сгруппированные микрокальцинаты [23].

Рис. 3. Криброзный рак молочной железы. а — макропрепарат, опухолевый узел с инфильтративным характером роста; б — маммограмма, в косой проекции в верхненаружном квадранте определяется опухолевый узел с лучистыми контурами и фиброзном тяжом к соску.

Слизистый РМЖ (муцинозный, желатинозный или коллоидный) представляет собой отдельные островки мелких клеточек, расположенных в экстрацеллюлярном муцине (рис. 4). Для такого вида опухоли стадия in situ нехарактерна. Для постановки диагноза необходимо, чтобы, по крайней мере, 50% опухоли составлял муцинозный компонент. Истинный слизистый рак составляет около 2% всех инвазивных РМЖ [17]. Опухоль, как правило, большого размера (более 2,5-3 см в диаметре), регионарные метастазы встречаются редко. В исследовании С. Li и соавт. [24] из 111 пациенток со слизистым раком только у 13% имелись регионарные метастазы, чаще ассоциированные с большим размером опухоли. Прогноз опухоли благоприятный. Это хорошо дифференцированная опухоль, чаще гормоноположительная (ER >90% и PgR 81,5%), HER2 и EGFR-негативны, хотя описываются и HER2-позитивные случаи. Пяти- и 10-летняя выживаемость составила 94, 89, 85 и 81% соответственно [25]. На маммограммах опухолевый узел имеет достаточно ровные четкие контуры, округлую форму, при УЗИ визуализируется изо- или гипоэхогенное образование, которое можно ошибочно принять за доброкачественное [26, 27].

Рис. 4. Слизистый рак молочной железы. а — макропрепарат, опухолевый узел с довольно четкими контурами и влажной желатинозной поверхностью; б — маммограмма в косой проекции, на границе верхних квадрантов определяется опухолевый узел с неровными, но довольно четкими контурами.

Медуллярный РМЖ составляет 2-5% всех инвазивных опухолей молочных желез и, хотя морфологически имеет черты агрессивной опухоли, прогноз часто более благоприятный, чем при инвазивном протоковом раке. Так, в исследовании J. Huober и соавт. [28] 14-летняя безрецидивная и общая выживаемость для медуллярного и инвазивного протокового рака составляет 89 и 63% и 74 и 54% соответственно [28]. Гистологически этот тип опухоли характеризуется наличием низкодифференцированных опухолевых клеток с высокой митотической активностью, наблюдается синтициальное строение опухоли, выраженная лимфоидная инфильтрация и отсутствуют элементы железистой ткани. Если при патогистологическом исследовании одного из этих факторов не выявлено, то медуллярная карцинома считается атипичной. Как правило, опухоль хорошо отграничена от окружающих тканей. На маммограммах выглядит как образование с округлыми, овальными или дольчатыми контурами (рис. 5). При УЗИ опухоль визуализируется как гипоэхогенное образование с округлыми ровными контурами, которое ошибочно можно принять за доброкачественное [29]. Иммуногистохимически медуллярный РМЖ имеет черты базально-подобного рака (ER, PgR и HER2-отрицательны, при этом отмечается наличие экспрессии, по крайней мере, одного базального маркера CK5/6, CK14, CK17 или EGFR) Существует мнение, что медуллярный РМЖ может коррелировать с BRCA1-мутацией [30].

Рис. 5. Медуллярный рак молочной железы. а — макропрепарат, четко отграниченный узел буро-серого цвета и рыхлой консистенции; б — маммограмма в косой проекции, узловое образование с признаками доброкачественности: ровные четкие контуры, однородной структуры.

Метапластический РМЖ представляет собой редкую форму РМЖ, характеризующуюся наличием 2 или более типов клеток, преимущественно эпителиальными и стромальными структурами. В классификации ВОЗ метапластический рак представлен двумя подтипами: эпителиальным и смешанным [31]. Эпителиальный тип подразделяется на плоскоклеточный, веретеноклеточный и аденосквамозный, а смешанный — на рак с метаплазией хрящевого и костного типа и карциносаркому. Метапластический рак составляет 0,25-1% всех инвазивных злокачественных заболеваний молочной железы [32]. Он не имеет характерных диагностических признаков. Обычно это быстрорастущее пальпируемое образование по клиническим признакам. На маммограммах, как правило, определяется узел с четкими контурами (рис. 6), а при УЗИ — это солидное гипоэхогенное образование с округлой или дольчатой формой и четкими ровными контурами. Иногда при УЗИ можно увидеть сочетание солидного и кистозного компонентов, что при патологическом исследовании соответствует некрозу и клеточной дегенерации [19, 33]. В исследовании C. Pezzi и соавт. [5] при метапластическом раке опухоли чаще были низко- или недифференцированные, гормононезависимые, редко встречалась стадия Т1-2. Из-за большого размера и выраженной агрессивности органосохраняющие операции выполнялись гораздо реже, а в послеоперационном периоде всегда проводилось химиолучевое лечение [34]. Прогноз при метапластическом раке крайне неблагоприятный, в основном связанный с большой частотой метастазирования, преимущественно гематогенного. По данным I. Aparicio и соавт. [35], средняя безрецидивная выживаемость составляет 92 мес, а средняя общая выживаемость — 93 мес. Выживаемость после обнаружения рецидива в среднем не превышает 9 мес (от 1 до 16 мес).

Рис. 6. Метапластический рак молочной железы. а — макропрепарат, узел представлен бугристой опухолью, обычно большого размера; б — маммограмма в прямой проекции, бугристая опухоль с довольно четкими контурами более 4 см в диаметре.

Проведенный анализ 1272 историй болезней РМЖ в РНЦРР за последние 20 лет показал, что доля редких форм (тубулярный, папиллярный, медуллярный, криброзный, слизистый и метапластический типы) составила 9,8% (125 случаев). Средний возраст больных с редкими формами — 56,7 года (от 30 до 81 года).

Самыми распространенными формами являются тубулярный и криброзный варианты РМЖ (25,6 и 24,8% редких форм и 2,5 и 2,4% всех наблюдаемых случаев). Слизистый, папиллярный и медуллярный раки встречались реже (18,4, 14,4 и 12% редких форм и 1,8, 1,4 и 0,9% общего числа наблюдений соответственно). Самой редкой формой оказался метапластический рак. Из 125 редких форм выявлено лишь 4 случая метапластического РМЖ.

Тубулярный РМЖ в большинстве случаев имел хороший прогноз, чаще был диагностирован на ранних стадиях (Т1-2). При этом поражение регионарных лимфатических узлов наблюдалось приблизительно в половине случаев (15 из 33). Криброзный рак также преимущественно диагностировали на стадиях Т2Н0М0, стадия Т3 выявлена лишь в 6 наблюдениях из 27 случаев. Стадия Т4 не встречалась вовсе. Регионарные лимфатические узлы были поражены только в 11 случаях. Остальные формы рака также были диагностированы преимущественно в стадии Т1-2, однако при метапластическом раке встречалась и стадия Т4.

В дальнейшем отдельно оценивали 450 больных РМЖ, пролеченных в РНЦРР за период с 2008 по 2013 г., с исследованным рецепторным и HER2-статусом. Из 450 случаев редкие формы наблюдались лишь в 35 случаях: криброзный рак — 4 случая, всегда гормонозависимый (4 из 4) и HER2-отрицательный; метапластический — 4 случая (1 мультицентричный; чаще гормононезависимый (3 из 4), HER2-положительный (в 2 из 2 случаев); папиллярный — 11 случаев, преимущественно гормонозависимый (9 из 11), всегда HER2-отрицательный; слизистый — 7 случаев, гормонозависимый, HER2-отрицательный в 5 из 6 случаев; тубулярный — 6 случаев, весь гормонозависимый, HER2-отрицательный в 5 из 6 случаев.

При маммографии и УЗИ диагноз тубулярного и криброзного рака был установлен довольно легко, так как опухолевый узел имел характерную форму с нечеткими тяжистыми очертаниями, нередко с наличием микрокальцинатов. Выполнение трепанобиопсии с последующим цитологическим исследованием позволило установить диагноз практически в 100% случаев.

При других формах рака, таких как медуллярный, папиллярный, слизистый и метапластический, постановка диагноза была затруднена, поскольку данные маммографии и УЗИ зачастую соответствовали картине доброкачественного образования: опухоли имели четкие округлые контуры, однородную структуру и небольшой размер, а при трепанобиопсии часто получали материал из участка фибросклероза, лимфоидные элементы, пролиферирующий кубический эпителий. Выполнение УЗИ с дополнительными опциями цветового допплеровского картирования (ЦДК), соноэластографии (СЭГ) с последующей трепанобиопсией позволило установить диагноз в большинстве случаев, а 3 больным окончательный диагноз установлен интраоперационно по данным срочного гистологического исследования.

Таким образом, в связи с редкой встречаемостью на сегодняшний день не существует крупных исследований со статистически достоверными данными, позволяющими определить диагностическую и лечебную тактику для больных с редкими формами РМЖ. Тем не менее по данным литературы и нашему собственному материалу установлено, что такие редкие формы РМЖ, как тубулярный, папиллярный, криброзный, слизистый и метапластический, имеют более благоприятный прогноз, чем инвазивные протоковый и дольковый раки. Поэтому необходимость в назначении лекарственной терапии на до- и послеоперационном этапах таким больным может быть пересмотрена в сторону применения менее агрессивных схем или ее отмены, тем самым уменьшая токсическое воздействие на организм женщины и снижая стоимость лечения. В силу небольшого размера этих опухолей больным возможно выполнение органосохраняющих операций, что повысит качество жизни. В то же время при метапластическом РМЖ, характеризующемся крайне неблагоприятным прогнозом, возможно назначение более интенсивного лечения и последующего мониторинга.

Учитывая частую имитацию редкими формами РМЖ доброкачественных опухолей, необходимо пересмотреть алгоритм диагностики у женщин старше 40 лет с впервые выявленным образованием в молочных железах. При признаках доброкачественного образования по данным маммографии и УЗИ необходимо провести дополнительное исследование с использованием УЗИ с опциями ЦДК, соноэластографии, УЗИ с 3D-изображением, ультразвукового томосинтеза и МРТ. Кроме того, следует заменить тонкоигольную аспирационную биопсию с последующим цитологическим исследованием на выполнение трепанобиопсии с получением материала для гистологического исследования, что в конечном итоге позволит на дооперационном этапе провести полноценную диагностику и определить правильную тактику лечения для каждой конкретной женщины.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.А.О., Е.В.М., И.М.Ф.

Сбор и обработка материалов: Е.А.О.

Написание текста: Е.А.О.

Редактирование: Е.В.М., И.М.Ф.

Конфликт интересов отсутствует.

Источник